ساهم موقع خان يونس الجغرافي ووقوعه عند نقطة التقاء البيئة الزراعية مع البيئة الصحراوية في رواج التجارة في هذه المنطقة. وقد لعب رأس المال دوره في إقامة المجمعات التجارية، ويرجع فضل هذا النشاط إلى الحوالات التي أرسلها المغتربون من أهل المدينة إلى أهلهم وذويهم، بالإضافة إلى انتشار المحلات التجارية داخل الأحياء السكنية، وسوق الأربعاء الذي يعقد كل أسبوع، ويعد من أكبر الأسواق التي تقام في قطاع غزة ولا ينافسه إلا سوق السبت الذي يقام في رفح.

كان أول بنك افتتح في خان يونس هو بنك الأمة العربية وكان ذلك في 1946 وكانت البنوك قد افتتحت في غزة في عام 1935 (بنك باركلين)، وصدر قرار بفتح البنك العربي فيها في عام 1946. ثم بعد ذلك انتشرت البنوك في المدينة فافتتح فرع لبنك فلسطين في أول شارع البحر، وفرع آخر لبنك القاهرة عمان في شارع السنية، والبنك العربي في أول طريق السطر الغربي، وفرع ثالث للبنك الإسلامي في شارع جلال، وفرع رابع للبنك العقاري المصري في أول طريق المدينة.